PEGylation of Dipeptide Linker Improves Therapeutic Index and Pharmacokinetics of Antibody-Drug Conjugates

摘要
结合到抗体-药物偶联物（ADC）中的疏水有效载荷在穿透肿瘤和从adc释放后的“旁观者杀伤”方面通常优于亲水有效载荷。然而，它们容易聚集和加速血浆清除，这导致ADC分子的疗效降低和毒性增加。通过在ADC连接器中加入聚乙二醇（PEG）元素或糖基来屏蔽有效载荷的疏水性已成为直接采用亲水性有效载荷的可行替代方案。在本研究中，通过修饰二肽连接剂合成了含有PEG或糖基的ADC连接剂，以疏水单甲基aurisatin E （MMAE）作为典型的疏水有效载荷。所有药物连接物（DLs）均与RS7（一种靶向Trop-2的人源抗体）偶联，药抗比（DAR）设为4或8。其中，ADC分子RS7-DL 11具有甲基- peg24 （mPEG24）片段作为缬氨酸-赖氨酸- pab （VK）连接体的侧链，具有最大的亲水性、生物物理稳定性和肿瘤抑制作用，并具有较长的半衰期和增强的动物耐受性。总之，通过对传统的二肽连接物进行PEGylation，我们已经证明了一种优化的ADC偶联技术，可以用于偶联超疏水有效载荷，从而提高治疗指标和药代动力学特征。