ASL mRNA-LNP治疗精氨酸琥珀酸尿在小鼠模型中的生存益处

ASL mRNA-LNP Therapeutic for the Treatment of Argininosuccinic Aciduria Enables Survival Benefit in a Mouse Model

摘要
精氨酸琥珀酸尿症（ASA）是一种由精氨酸琥珀酸裂解酶（ASL）缺乏引起的代谢性疾病，该酶在尿素循环中将精氨酸琥珀酸裂解为精氨酸和富马酸。ASL缺乏（ASLD）可导致肝细胞功能障碍、高氨血症、脑病和呼吸性碱中毒。在这里，我们描述了一种新的治疗ASA的方法，基于核苷修饰的信使RNA （modRNA）在脂质纳米颗粒（LNP）配制。为了优化asl编码mRNA，我们修改了它的帽、5‘和3’非翻译区、编码序列和poly(A) tail。我们在人类细胞和野生型C57BL/6小鼠中对配制的mRNA进行了多次优化。ASL蛋白在体外和体内均表现出较强的表达，且具有良好的安全性，即使增加ASL mRNA-LNP剂量，其细胞因子和趋化因子的分泌也较低。在ASLNeo/Neo小鼠ASLD模型中，静脉给药LNP-ASL CDS2可显著提高小鼠的存活率。当每周给药两次时，低剂量部分保护和3mg /kg LNP-ASL CDS2完全保护小鼠。这些结果表明，lnp配制的、修饰的asl编码mRNA作为一种有效的替代基于aav的ASA治疗方法的巨大潜力。

关键词：精氨酸琥珀酸裂解酶缺乏症；精氨酸琥珀酸尿症；脂质纳米颗粒- mrna (LNP-mRNA)；信使rna优化;信使rna治疗;罕见的疾病。

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