基于mrna - lnp的拉沙病毒疫苗在小鼠中诱导保护性免疫

An mRNA-LNP-d Lassa virus vaccine induces protective immunity in mice

摘要
乳头状病毒拉沙病毒（LASV）引起危及生命的出血热，即拉沙热。由于缺乏针对LASV的许可医疗对策，因此迫切需要开发新型LASV疫苗，而处理活体LASV的生物安全4级设施的要求阻碍了这一工作。在这里，我们研究了基于mrna -脂质纳米颗粒（mRNA-LNP）的疫苗在小鼠体内表达的LASV糖蛋白前体（LASgpc）或核蛋白（LCMnp）的原型乳头状病毒淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）的有效性。两剂LASgpc-或LCMnp-mRNA-LNP静脉注射（i.v）保护C57BL/6小鼠免受表达修饰LASgpc （rLCMV/LASgpc2m）的重组(r) LCMV的致命攻击。两剂LASgpc-或LCMnp-mRNA-LNP肌内免疫可显著降低rLCMV/LASgpc2m静脉注射C57BL/6小鼠的病毒载量。经静脉注射rLCMV/LASgpc2m后，CBA小鼠出现高水平的病毒血症和死亡率，两剂LASgpc-mRNA-LNP免疫可消除病毒血症和死亡率。在接种野生型rLCMV的FVB小鼠致死性出血性疾病模型中，证实了两剂量LCMnp-mRNA-LNP的保护作用。在所有测试条件下，在mrna - lnp免疫小鼠中分别检测到可忽略和高水平的LASgpc和lccmnp特异性抗体，但诱导了LASgpc和lccmnp特异性CD8+ T细胞反应。因此，lasgpc - mrna - lnp免疫小鼠的血浆不表现出中和活性。我们的发现和LASV感染的替代小鼠模型，可以在降低的生物控制水平下进行研究，为快速开发基于mrna - lnp的LASV疫苗提供了重要的基础。拉沙病毒（LASV）是一种高致病性的乳头状病毒，每年在西非国家造成数十万例感染，造成大量致命的拉沙热病例。尽管它对人类健康有重大影响，但目前还没有临床批准的、安全有效的针对LF的医学对策。处理活体LASV的生物安全4级设施的要求一直是LASV对策研究和开发的主要障碍之一。在这里，我们报告了两剂基于mrna -脂质纳米颗粒的疫苗，表达LASV糖蛋白前体（LASgpc）或核蛋白（LCMnp）的淋巴细胞性绒毛膜脑膜炎病毒（LCMV），一种与LASV遗传密切相关的乳头状病毒，赋予重组LCMV为基础的LASV致死性感染替代小鼠模型保护作用。值得注意的是，在mrna - lnp免疫小鼠中检测到强大的LASgpc和lcmp特异性CD8+ T细胞反应，而没有观察到病毒中和活性。

关键词：拉沙病毒；出血热;脂质纳米粒;淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒；信使rna;mammarenavirus;疫苗。

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