用于抗体-药物偶联物的聚乙二醇化葡萄糖苷-单甲基月桂苷E连接物的优化

摘要
抗体-药物偶联物（ADC）的出现，如brentuximab vedotin和ado-曲妥珠单抗emtansine，已经增加了识别新的有效载荷和开发改进的药物连接技术的努力。大多数抗体有效载荷对ADC具有显著的疏水性，导致血浆清除加速和体内活性次优，特别是对于具有高药抗体比（DAR）的偶联物。我们最近报道了将离散PEG24聚合物作为侧链结合到β-葡萄糖醛酸酶可切割的单甲基月牙苷酸E （MMAE）连接物中，以提供均匀的DAR 8偶联物，与非聚乙二醇化对照相比，在异种移植模型中具有降低血浆清除和增加抗肿瘤活性的作用。在这项工作中，我们通过最小化PEG侧链的大小和加入自稳定的马来酰亚胺来优化药物连接物，以防止体内有效载荷脱偶，制备了多个PEG-葡糖苷- mmae连接物，PEG的大小高达24个环氧乙烷单位，并对均匀的DAR 8 adc进行了评估。在体内测试时，观察到PEG长度与偶联药理学之间存在明确的关系，较长的PEG链导致较慢的清除，超过PEG8的阈值长度不影响清除。具有足够长度的PEG的缀合物可以最大限度地减少血浆清除，相对于具有较短PEG的更快清除的缀合物提供了更宽的治疗窗口。一种聚乙二醇化的葡萄糖醛酸- mmae连接物被鉴定出来，结合了自稳定的马来酰亚胺和PEG12侧链，实现了高效、均匀的DAR 8偶联物，正在考虑用于未来的ADC项目。

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