超支化脂质纳米颗粒双向调节肝纤维化中胶原积累

摘要
肝纤维化每年导致全球100多万人死亡。肝星状细胞（HSCs）被认为是肝纤维化的主要执行者。不幸的是，目前还没有药物被批准用于临床治疗肝纤维化，很大程度上是因为被测试的药物无法进入造血干细胞，并有效地去除参与纤维形成的胶原积累。本研究设计了一种高效的hsc靶向脂质传递系统，该系统携带双sirna，既抑制胶原合成又促进胶原降解，目的是通过双向调节胶原积累来增强抗肝纤维化能力。用两亲性阳离子超支化脂质（C15-PA）络合siRNA，用辅助脂质（胆固醇-聚乙二醇-维生素A，胆固醇- peg - va）靶向hsc构建了该传递体系。合成的维生素a修饰和超支化的脂质纳米颗粒（VLNPs）表现出优异的基因结合能力和转染效率，并增强了sirna向造血干细胞的传递。用双sirna负载的VLNPs处理的纤维化小鼠在该模型中显示胶原积累的显著减少；双向调节的增强作用使治疗小鼠的胶原积累水平降低到与正常小鼠几乎相同的水平。反复静脉注射双sirna负载的VLNPs的小鼠没有明显的毒性或组织炎症迹象。总之，我们的研究结果表明，利用精确靶向和有效双向调节策略设计的生物相容性VLNPs有望治疗肝纤维化。

关键词：双向调节；胶原蛋白积累;肝星状细胞；脂基脂质纳米颗粒；肝纤维化;核。

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