原位化学交联可注射水凝胶用于皮下递送曲妥珠单抗治疗乳腺癌

摘要
最近，治疗性抗体递送的新方法引起了人们的广泛关注，尤其是缓释制剂。然而，能够携带高抗体负荷的缓释制剂在实际使用中仍然是一个挑战。在这项研究中，开发了一种新型可注射水凝胶，由马来酰亚胺修饰的γ-聚谷氨酸（γ-PGA-MA）和巯基端功能化的4臂聚乙二醇（4臂PEG-SH）组成，用于曲妥珠单抗皮下递送。γ-PGA-MA与4臂PEG-SH通过巯基-马来酰亚胺反应形成水凝胶，具有剪切减薄性能和可逆流变行为。此外，高含量的曲妥珠单抗（100 mg/mL）可以加载到该水凝胶中，并且曲妥珠单抗通过静电吸引在数周内持续释放。此外，从水凝胶中释放的曲妥珠单抗在结构完整性、结合生物活性和对BT-474细胞的抗增殖作用方面具有足够的稳定性。药代动力学研究表明，曲妥珠单抗载水凝胶（Her-hydrogel-10，由1.5% γ-PGA-MA、1.5% 4-臂PEG-SH和10 mg/mL曲妥珠单抗组成）和曲妥珠单抗载锌水凝胶（Her/Zn-hydrogel-10，由1.5% γ-PGA-MA、1.5% 4-臂PEG-SH、5 mM ZnCl2和10 mg/mL曲妥珠单抗组成）比曲妥珠单抗溶液可降低最大血浆浓度（Cmax）。此外，Her/Zn-水凝胶-10能够更好地以可控的方式释放曲妥珠单抗，这归因于静电吸引和曲妥珠单抗/Zn纳米复合物的形成。在BT-474异种移植肿瘤模型中，her -水凝胶-10具有与曲妥珠单抗溶液相似的肿瘤生长抑制作用。相比之下，由于锌的功能，Her/Zn-水凝胶-10表现出优越的肿瘤生长抑制能力。这项研究表明，这种水凝胶具有作为局部和全身递送蛋白质和抗体的载体的潜力。意义声明：最近，新型治疗性抗体的缓释制剂引起了人们的广泛关注。然而，由于所需的高剂量，这些制剂应该能够携带高抗体负荷，并且这些制剂在实际使用中仍然是一个挑战。在这项研究中，一种新的可注射化学交联水凝胶被开发用于皮下递送曲妥珠单抗。这种新型水凝胶具有负载高含量曲妥珠单抗（100 mg/mL），曲妥珠单抗持续释放数周，并保持曲妥珠单抗足够稳定性的理想特性。体内研究表明，负载曲妥珠单抗的水凝胶具有曲妥珠单抗的控释能力，并保持与曲妥珠单抗相同的抗肿瘤功效。这些结果表明，基于γ-PGA-MA和4臂peg - sh的水凝胶具有作为局部或全身递送治疗性蛋白或抗体的载体的巨大潜力。

关键词：注射用水凝胶；马来酰亚胺修饰γ-聚谷氨酸；持续释放;巯基端功能化四臂聚乙二醇；曲妥珠单抗。

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