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摘要
尽管TRAIL(肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体)被认为是一种很有前景的广谱抗肿瘤药物，但其进一步应用受到药物递送不良和TRAIL耐药肿瘤的限制。为了解决这两个障碍，我们采用了一种三步给药策略，即PEG-TRAIL-MMAE (Monomethyl Auristatin E)。在第一步中，我们通过对TRAIL进行聚乙二醇化来改善其在体内的药代动力学，而在第二步中，我们通过设计TRAIL与死亡受体的结合物之间的相互作用来激活TRAIL外源性凋亡通路。进一步从溶酶体中释放MMAE是引入另一种凋亡途径来克服某些肿瘤中TRAIL耐药的第三步。在此，为了达到这三个步骤之间的平衡，我们优化了PEG- trail -MMAE的PEG/MMAE比率。我们制备了不同PEG/MMAE比例的PEG- trail -MMAE偶联物，并比较了它们各自的药代动力学(PK)和药效学(PD)。结果表明，PEG- trail -MMAE与PEG/MMAE的比例为1:2的偶联物在大鼠体内的半衰期延长(6.8 h)，在体外和体内均表现出最佳的抗肿瘤活性(IC50为0.31 nM)，而在异种移植模型中没有显示出毒性，表明其是一种很有前景的多步骤给药和抗肿瘤策略。
Bioconjug Chem. 2017 Aug 16;28(8):2180-2189. doi: 10.1021/acs.bioconjchem.7b00327. Epub 2017 Aug 1.
Optimizing Multistep Delivery of PEGylated Tumor-Necrosis-Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand-Toxin Conjugates for Improved Antitumor
Xiaoyue Wei, Xiaoyue Yang, Wenbin Zhao, Yingchun Xu, Liqiang Pan, Shuqing Chen
以上研究使用赛诺邦格的产品：
产品名称：mPEG-MAL
产品简称：甲氧基聚乙二醇马来酰亚胺
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