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浅谈口服GLP-1受体激动剂

日期: 2019-04-12
       最近,华东医药获得美国vTv公司全球首创(first-in-class)小分子口服GLP-1R激动剂TTP273在中国、韩国、澳大利亚等16个国家和地区的知识产权和商业化权利的独家许可。自2005年起FDA相继批准上市了多个GLP-1R激动剂,包括艾塞那肽、利拉鲁肽等,其中利拉鲁肽2016年实现了全球销售收入29.8亿美元,在GLP-1R激动剂市场中占61.7%,处于绝对领先的地位。随着一周给药一次的索马鲁肽获批,更是将GLP-1R激动剂类降糖药物推向了新的高潮,同时也提出了新的更高的挑战:获得可口服的GLP-1R激动剂将极大地满足患者需求,扩大GLP-1R激动剂的应用市场。

1、肽类GLP-1R激动剂口服制剂

通过细胞旁路途经能够极大地改善多肽类药物的口服生物利用度,同时由于细胞连接部位提供了一个缺乏蛋白水解酶的水性环境,从而减少了多肽类药物吸收转运过程的酶水解失活。所用的辅助促渗剂通常是一些安全性较高的表面活性剂,如中链脂肪酸衍生物的盐,通过与多肽类药物之间通过非共价结合从而促进多肽类药物的细胞旁路途经吸收。最典型的辅助促渗剂N-[8-(2-hydroxybenzoyl) amino] caprylate (SNAC,10)已经广泛用于制备可口服的胰岛素及GLP-1R激动剂,并围绕其开发成了非常完善的Eligen®传递系统。艾塞那肽口服制剂ORMD-0901 (100μg)在狗体内降糖效果与注射给予2.5μg的艾塞那肽相当。此外,一周给药一次的索马鲁肽也运用了Eligen®传递系统开发了口服制剂(WO2012/098187),目前处于三期临床研究,已有研究结果表明每天口服给予索马鲁肽(40mg)能达到每周皮下注射1mg索马鲁肽的疗效。连续给药12周,不同剂量的口服索马鲁肽能够降低HbA1c 0.9-1.3%,减重0.5-4kg。


图1. Eligen®传递系统辅助促渗剂SNAC


2、肽类GLP-1R激动剂主动运输
      由于肽类GLP-1R激动剂的被动运输有着诸多技术挑战,不少研究人员通过在多肽片段中缀合主动转运底物,试图通过主动运输途径改善多肽类药物的口服生物利用度。生物素是SMVT转运体底物,Chae等据此设计了一系列GLP-1–生物素缀合物:GLP-1 [7-36] NH2通过与生物素-NHS反应得到K26,K34-双乙酰化缀合物11 (DB-GLP-1),相应的,GLP-1 [7–36] NH2也能在Lys34位点采用PEG化的生物素进行区域选择性酰化得到K26-生物素-K34-PEG化生物素GLP-1缀合物(简称DBP-GLP-1)。DB-GLP-1及DBP-GLP-1能够以葡萄糖依赖性的方式促进胰岛素分泌,同时耐DPP IV酶的稳定性分别提高了2.4及9.9倍,其中,DBP-GLP-1口服给药后具有一定程度的血药浓度,能明显改善小鼠血糖水平。

图2. GLP-1-生物素缀合物11(DB-GLP-1)结构总结与展望

 

总结与展望
         随着肽类GLP-1R激动剂类重磅产品的专利相继到期,及周制剂产品的不断完善,相关药企急需通过口服制剂扩充产品线,加强重磅产品外围专利壁垒。尽管当前的口服GLP-1R激动剂仍有较大的可提升空间,但近期的研究态势和临床结果展现出足够多的成功希望。让我们拭目以待,看各大药企从肽类注射剂阵地转向口服GLP-1R激动剂的主战场,将来我们中的许多人,或置身事外,如看一场精彩的电影,给自己的研究领域提供足够的经验启示,或置身其中,成为口服GLP-1R激动剂研究战场的主角。