聚合物胶束是两亲性基团聚集体，由疏水核心和亲水外壳组成，既能高效包载难溶性药物，在血液循环过程中保持稳定，又可以有选择性地递送至病灶部位，提高疗效降低毒副作用，同时还具有良好的生物相容性。

以嵌段共聚物材料形成胶束作为药物递送载体最早于1992年由Yokoyama提出，发展至今已构建成药物递送技术，随着多款抗肿瘤药物进入临床试验阶段，该技术正受到越来越多的关注。

一、聚合物胶束与嵌段共聚物

胶束（Micelles）是指当表面活性剂在水溶液中达到一定浓度时，分子自组装形成有序排列的热力学稳定胶状团聚体，表面活性剂在水溶液中形成胶束的最低浓度成为临界胶束浓度（CriticalMicelle Concentration，CMC）。在选择性溶剂中,当嵌段共聚物的浓度大于临界胶束浓度时，嵌段共聚物也能像小分子表面活性剂一样，聚合物分子间发生相互聚集形成胶束。

两亲性嵌段共聚物是指在同一高分子体系中，同时存在对水相和油相具有亲合性的嵌段聚合物。聚合物胶束是以两亲性嵌段聚合物为材料，疏水基团在范德华力作用下缔合形成胶束内核，用于包载难溶性药物；亲水基团朝外形成胶束外壳，起到稳定和保护作用。这样的核-壳结构既可以提高药物的负载量并增强扩散和渗透性，又能通过交联的网络结构赋予胶束足够的稳定性，甚至控制药物靶向性和释放速率。

图1 胶束的形成过程

根据聚合物浓度的不同可形成不同形态的胶束：当聚合物浓度接近临界胶束浓度时，胶束呈球体结构；当浓度继续增加，缔合的分子数量随之增加，胶束呈圆柱体或者板状体，甚至可以呈星状、螺旋状等复杂形态。

图2 不同形态胶束的电镜图

嵌段共聚物在溶液中的自组装特性被深入研究，包括嵌段共聚物的合成、不同形态胶束的合成与功能化等，为聚合物胶束的应用奠定了基础。随着对两亲性嵌段聚合物研究的不断深入，将聚合物胶束应用于药物递送产品的开发也越来越多。聚乙二醇（Polyethyleneglycol，PEG）因其亲水性而能够避免被免疫系统的识别消除，延长循环系统中的作用时间，在嵌段共聚物中作为亲水链段材料被广泛应用；而疏水链段材料则多为毒性低、生物可降解及生物相容性好的聚酯、聚氨基酸和长链烷基衍生物。

将两亲性嵌段共聚物自组装形成的胶束用于药物递送有如下优势：

（1）粒径小。粒径在10~100nm范围内的粒子在血液循环系统中不易被内皮网状系统（ReticuloendothelialSystem，RES）识别捕获，载体系统能在血液中长时间稳定存在，同时通过EPR效应实现对肿瘤部位的被动靶向作用；

（2）结构稳定性。由聚合物分子缔合而来的胶束结构高度稳定，对胶束的形态进行改造能实现药物缓控释；

（3）增溶性。胶束内核包载大量疏水性药物，提高药物溶解性，同时亲水外壳仍维持其高度水溶性；

（4）低毒性，选用分子量低于肾脏清除临界分子量的两亲性聚合物为形成胶束的材料时，嵌段共聚物能彻底排泄出体外，避免在体内蓄积产生毒性；

（5）功能性。胶束的亲脂内核和亲水外壳具有多重功能，亲水性外壳能与蛋白质、细胞等生物成分相互作用，亲脂性内核则可用于药物包载和释放。

二、聚合物胶束的国内研发情况

2022年04月20日，石药集团发布公告，其附属公司中奇制药开发的顺铂胶束注射液已获NMPA批准，可在中国开展临床试验，本次批准的临床适应症为晚期恶性实体瘤。该产品按照中国化药注册2.2类申报，目前全球尚无同类产品上市。半年前（2021年10月28日），上海谊众的紫杉醇胶束在国内获批上市，用于联合铂类治疗表皮生长因子受体基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗，成为国内首家上市的紫杉醇胶束制剂。

自2015年以来，CDE受理的胶束制剂有15项，涉及顺铂、多西他赛、紫杉醇、伊立替康、多柔比星、维生素K1和长春瑞滨7个品种。而自2019年以来有10项临床试验在进行中，全为抗肿瘤药物，包括多西他赛、紫杉醇、伊立替康、多柔比星和长春瑞滨5个品种。

表1 2015年以来国内胶束制剂注册与受理情况

表2 2019年以来国内胶束制剂临床试验登记

本次石药集团获批的顺铂胶束注射液，以高分子嵌段共聚物作为载体自主开发，具有如下优势：药物高效装载；通过减少游离药物在正常组织中的积累降低毒副作用；纳米级粒径实现对肿瘤区域选择性靶向，利于提高治疗指数。临床前数据显示：与顺铂普通制剂相比，顺铂胶束给药后在血液中长时间以胶束形式存在，延长了顺铂在血液中的循环时间；同等剂量下，在大鼠和比格犬上的毒性反应明显减少，且在同等剂量甚至更高剂量下耳毒性和神经毒性显著降低，安全窗显著提高；在多种肿瘤动物模型中显示出良好的抗肿瘤作用。顺铂胶束注射液避免了顺铂在水化代谢过程中会产生大量氧自由基，降低肾毒性、血液毒性、神经毒性。

上海谊众药业开发的紫杉醇胶束是利用纳米技术将紫杉醇与特定辅料结合形成的创新制剂，以2.2类改良型新药申报上市。该产品采用的药用两亲性嵌段共聚物为甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯（mPEG-PDLLA53/47），是以外购的丙交酯和甲氧基聚乙二醇2000 等为起始原料自主合成生产。该材料在水中自发形成胶束，疏水端向内亲水端向外形成核-壳结构，其疏水性内核对紫杉醇增溶并形成包载，使难溶性药物转变成水溶性产品。临床数据表明具有耐受剂量高、疗效显著、安全性良好等特点，最高耐受剂量为紫杉烷类药物最高。

在谊众的招股说明书中，提及公司已利用独特的纳米技术和高分子药用辅料合成技术，筛选出适合于多西他赛、卡巴他赛不同分子量的高分子药用辅料，开发多西他赛胶束和卡巴他赛胶束，对产品管线进行扩充。两款在研产品目前处于临床前研究阶段，预计将于2023年~2024年开展临床试验。

图3 紫杉醇聚合物胶束示意图

国内研究最多的另一款胶束产品是多西他赛聚合物胶束，其中以先声药业和众生药业的研发进度最快。

2022年04月01日，先声药业的多西他赛胶束治疗晚期实体瘤的II期临床研究在天津市肿瘤医院完成首例患者用药。该产品最早由苏州海特比奥生物技术有限公司研发，采用的载体材料为生物相容性可降解良好的聚乙二醇单甲醚聚乳酸嵌段聚合物（mPEG-PDLLA），提高药物稳定，在降低副作用的基础上提高患者耐受剂量，进一步拓展多西他赛的临床价值。I期临床试验结果显示该产品在25mg/m2~100mg/m2范围内均可耐受，表明其能提高患者耐受剂量，改善不良反应，提高治疗效果。2020年09月25日，先声药业与海特比奥签署合作协议，先声药业将获得多西他赛胶束所有适应症在全球范围内的开发和商业化权益，并负责产品的后续临床研究、注册申报及市场销售工作。

众生药业研发的注射用多西他赛聚合物胶束为国内第二家获得临床批件的胶束制剂，该产品采用mPEG-PDLLA对多西他赛进行物理包裹，在水性环境中自组装形成具有核-壳结构的注聚合物胶束。与多西他赛的现有制剂相比，具有组织被动靶向性及增效减毒作用，同时还能避免多西他赛制剂常见的过敏反应、体液潴留等毒副作用，具有更好的临床使用安全性。众生药业研发的紫杉醇聚合物胶束也已进入临床阶段。

三、聚合物胶束的国外研发情况

在国外上市的聚合物胶束并不多，并且绝大多数都是仅在部分地区上市，更大部分的产品处于临床研究阶段。

表3 国外开发的聚合物胶束制剂

Genexol®PM是由韩国生物制药公司Samyang Biopharm开发紫杉醇聚合物胶束，2007年在韩国批用于治疗非小细胞肺癌、转移性乳腺癌和卵巢癌，之后又在印度、塞尔维亚、菲律宾和越南上市，是第一个被批准用于人类疾病治疗的聚合物胶束。该公司开发的另一款多西他赛聚合物胶束Nanoxel®PM也于2012年在韩国上市。为开拓市场，目前这两款产品都在美国进行临床试验。

图4 Genexol® PM示意图

其他的聚合物胶束产品也几乎都是用于肿瘤治疗，活性成分为多柔比星（SP1049C、NK911）、紫杉醇（NK105）、多西他赛（CPC634）、SN-38（NK012）、顺铂（NC-6004）、奥沙利铂（NC-4016），目前都处于临床研究阶段。

四、嵌段共聚物的国产供应

目前，聚合物胶束应用最多的材料是mPEG-PDLLA，但是以其开发的产品并未体现出足够的临床优势，这也是导致其临床进展停滞不前的主要原因。对于聚合物胶束而言，嵌段共聚物的选择至关重要，作为药物递送的载体，直接影响药物在体内的生物吸收和分布。

用于聚合物胶束的嵌段共聚物开发主要存在两个难点：与特定药物活性成分精准匹配的分子量；极窄的药用辅料分子量分布系数。

作为形成胶束的基本单元，聚合物的理化性质对其在溶液中的自组装结构特性有着关键影响，例如聚合物组成、结构、链长、相对分子质量、浓度、亲水链与疏水链的嵌段比等。

共聚物中亲水链段和疏水链段的质量分数会影响胶束的形态，亲水链质量分数小则呈球状，亲水链质量分数增加则成棒状。疏水链的长度影响胶束的结构稳定性，当疏水链段过短时，因疏水链段间作用力较弱而难形成稳定的疏水性内核，胶束结构呈现不稳定而易破坏；当疏水链段过长时，则会因聚合物的水溶性下降而引起分子链段运动能力降低，在水溶液难以形成结构完整的胶束，不完整的胶束体系易聚集，还会影响聚合物的代谢过程降低生物利用度。

因此，对于聚合物胶束的开发，需要根据药物分子的理化性质，选择具有理想分子结构的嵌段共聚物，既可以形成结构完整的胶束，又能保证疏水链能包载疏水性药物形成稳定的胶束内核。

赛诺邦格可根据需要合成具有特定化学结构、分子量的嵌段共聚物，公司的mPEG-P（Glu）已通过CDE辅料备案，更多产品备案资料正在准备或提交中。相信赛诺邦格定会在胶束递送领域扮演越来越重要的角色！

表4 赛诺邦格部分嵌段共聚物产品

如有感兴趣的老师，请通过以下微信联系赛诺邦格：

参考文献：

1. Polymeric micelles for the delivery of poorlysoluble drugs- From nanoformulation to clinical approval

2. Advances in polymeric micelles for drug deliveryand tumor targeting

3. Polymeric micelles as a new drugcarrier system andtheir requiredconsiderations for clinical trials

4. 嵌段共聚物胶束形态的影响因素[J].第二军医大学学报

5. 上海谊众上市招股说明书

6. 先声药业官网

7. 众生药业官网